家族性非自身免疫性常染色體顯性遺傳性甲狀腺功能亢進（familial non-autoimmune autosomal dominanthyperthyroidism，F(xiàn)NAH）和持續(xù)性、散發(fā)性、先天性非自身免疫性甲狀腺功能亢進（persistent sporadic congenital non-autoimmune hyperthyroidism， PSNAH）是少見的由促甲狀腺素受體（TSHR）胚系突變導致的甲狀腺功能亢進（甲亢），迄今尚無針對該類疾病的診治指南。

 此類少見的甲亢確診后需要積極治療以防止復發(fā)和并發(fā)癥的發(fā)生，更需要遺傳學咨詢和在起病前診斷，以期達到優(yōu)生優(yōu)育的目的。

 為此，2012年歐洲甲狀腺學會執(zhí)行委員會組建專家組，對由TSHR胚系突變導致的PSNAH擬定了相關指南，該指南內容涵蓋了遺傳病因學和病理生理學背景，對臨床表現(xiàn)作出梳理，并提出診斷和治療原則建議，為臨床醫(yī)師了解此類少見病提供理論和實踐依據(jù)。

 一、FNAH和PSNAH的臨床特征

 1.FNAH是由TSHR基因組成型活性突變導致（TSHR突變數(shù)據(jù)庫Ⅲ，OMIM609152）。指南羅列了本病的六大重要臨床表現(xiàn)：

（1）具有常染色體顯性遺傳的非自身免疫性甲亢家族史；

（2）缺乏自身免疫的臨床表現(xiàn)，如突眼、脛前黏液水腫等，或其他自身免疫的實驗室指標，如甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性、超聲低回聲表現(xiàn)、病理見淋巴細胞浸潤等。

少數(shù)病例報道見TPOAb及甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性，與正常人群中甲狀腺自身抗體陽性發(fā)生率相一致；

（3）兒童患者可表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性腫大，隨著病程延長可出現(xiàn)多發(fā)性結節(jié)，極少數(shù)病例可以沒有甲狀腺腫；

（4）出現(xiàn)甲亢表現(xiàn)的年齡差距甚大，跨度從新生兒到60歲均有，家族中發(fā)病年齡差異也很大，間隔19～56歲不等；

（5）甲亢的表現(xiàn)程度可為中度、亞臨床甲亢，或者嚴重甲亢；

（6）停藥、非清甲性同位素治療或部分甲狀腺切除術后短期內復發(fā)。

2.PSNAH可分為在新生兒階段就起病（先天性散發(fā)性非自身免疫性甲亢），或者在之后被診斷為TSHR胚系突變引起的散發(fā)性甲亢，其基本特征如下：

（1）起病較FNAH早（從出生至11個月）且病情更嚴重；

（2）除外1例，其余病例均出現(xiàn)甲狀腺腫。起初甲狀腺為彌漫性腫大，隨著病程進展表現(xiàn)出多結節(jié)性甲狀腺腫；

（3）TSHR抗體（TRAb）或TPOAb陰性，細胞學檢查無淋巴細胞浸潤，超聲檢查無低回聲區(qū)；

（4）孤立性甲亢（例如與促性腺激素依賴性性早熟無關的甲亢，或者有McCune-Albright綜合征的典型咖啡色皮損和骨纖維化改變）；

（5）沒有家族史或為非自身免疫性甲亢；

（6）胎兒甲亢隨著病程進展出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如顱縫早閉或低出生體重（TSHR突變數(shù)據(jù)庫Ⅲ，OMIM609152）；

（7）停藥或甲狀腺次全切除術后短期內甲亢復發(fā)，為了使大多數(shù)病例得到徹底緩解，手術后需追加甲狀腺同位素治療；

（8）沒有炎性的突眼表現(xiàn)，但非炎性的眼征如眼球突出，并不能除外PSNAH的診斷。

 二、FNAH及PSNAH的發(fā)病率、病因和病理生理學特征

 迄今報道共有27個FNAH家庭，15例PSNAH患者。在患病家庭中，女性成員更易發(fā)病（女性83例，男性69例）。在散發(fā)性甲亢（TSHR突變數(shù)據(jù)庫Ⅲ，OMIM609152）中無性別差異。新生兒甲亢少見，新生兒一過性甲亢幾乎都見于甲亢孕婦所生。

 本指南闡述了FNAH和PSNAH基本的病因學和病理生理學特性，業(yè)已證實，此類疾病都由TSHR組成型活性胚系突變導致，該基因由常染色體14q31處60kb的10個外顯子編碼（OMIM603372）。

 非自身免疫性常染色體顯性遺傳性甲亢家族的表型于1982年shou次由Thomas等描述，在南希一家48人中，有16名表現(xiàn)為非Graves病性甲狀腺毒癥。12年后，胚系突變V509A在此家庭被檢出，該突變可導致3倍于野生型TSHR的cAMP水平升高。

 當促甲狀腺素（TSH）與此突變受體結合后，通過cAMP和肌醇磷脂通路發(fā)揮作用，主要信號通路包括通過G蛋白耦聯(lián)激活腺苷環(huán)化酶，刺激細胞內cAMP生成。cAMP通路可導致甲狀腺激素合成和甲狀腺細胞生長，從而引起甲狀腺功能和細胞增殖改變。

 FNAH相關TSHR基因突變亦可導致cAMP基線水平較野生型TSHR升高，在患病家族中升高1.5～5倍，散發(fā)病例中升高7倍。在同一個家庭中，具有基因突變但未發(fā)病的成員臨床表現(xiàn)各異，因此，除外cAMP通路激活，很可能有其他因素如遺傳背景或攝碘情況可以改變基因的表型表達。

 指南強調，由于組成型活性的TSHR表達，對于組成型活性輕度升高的新發(fā)TSHR突變病例需要進行離體功能特征的線性回歸分析，因為在各個實驗室中，一些突變表型的組成型活性差異很大，以往報道的2個胚系突變和4個體細胞突變都沒有在COS細胞中表現(xiàn)出組成型活性，而隨后的線性回歸分析證實TSHR表達導致組成型活性出現(xiàn)。

 所以，只有輕度組成型活性升高的TSHR突變需要用能夠控制大多數(shù)變異的可再現(xiàn)性方法來驗證，如受體表達。另外，沉默型TSHR胚系突變亦可存在。

 三、指南提出的相關建議

 1.指南建議，對于所有家族性甲狀腺毒癥或符合下列至少第1～3條者，需考慮診斷FNAH，以利于合理治療，特別是對于兒童患者，避免頻繁復發(fā)及并發(fā)癥出現(xiàn)。

（1）顯性遺傳的家族性非自身免疫性甲亢；

（2）缺乏自身免疫的證據(jù)，如眼部和皮膚的炎性表現(xiàn)、TRAb、超聲下缺乏低回聲表現(xiàn)、組織學表現(xiàn)無淋巴細胞浸潤；

（3）FT4明顯升高，TSH降低的孤立性甲亢或亞臨床甲亢；

（4）兒童患者彌漫性甲狀腺腫，成人患者多發(fā)性甲狀腺結節(jié)（甲狀腺不腫大并不能除外診斷）；

（5）停藥后，甲狀腺非全切術后或同位素治療后容易復發(fā)。

 2.指南認為，對于符合下列至少第1～3條的兒童患者，需考慮診斷PSNAH，以利盡早治療，避免頻繁復發(fā)和并發(fā)癥出現(xiàn)。

（1）無甲亢家族史；

（2）TRAb陰性，超聲無低回聲等自身免疫性表現(xiàn)；

（3）持續(xù)的新生兒孤立性甲亢（出生6周后不治療仍甲亢），新生兒甲亢經(jīng)藥物治療停藥后，甲狀腺次全切除術后或同位素治療后復發(fā)；

（4）新生兒甲狀腺彌漫性腫大，成人多發(fā)性甲狀腺腫。

 一般而言，PSNAH的診斷原則與FNAH類似，但PSNAH患者的臨床甲亢癥狀更為明顯，且沒有家族史。FNAH也稱TRAb陰性的Graves病，較PSNAH多見，對于有甲亢家族史的患者更應高度重視。

 指南明確表示，幾乎所有的PSNAH患者在1歲以內都表現(xiàn)出臨床癥狀，多數(shù)先天性非自身免疫性甲亢新生兒均有早產(chǎn)和低出生體重。診斷時多可發(fā)現(xiàn)骨齡提前，生長加速患者體內胰島素樣生長因子Ⅰ水平升高，在給予藥物治療后恢復正常水平。

 早產(chǎn)、低出生體重和骨齡提前多見于先天性甲亢，在PSNAH中表現(xiàn)并不突出，半數(shù)PSNAH患者存在顱縫早閉，生長遲緩如智力偏低，語言障礙和腦積水。

 其他新生兒甲亢表現(xiàn)包括黃疸、肝脾腫大、血小板減少、呼吸暫停和窒息，神經(jīng)肌肉癥狀亦見報道。甲狀腺體積差異較大，半數(shù)新生兒和嬰兒可見甲狀腺腫大，在兒童遲發(fā)型病例及延遲治療的患者中可出現(xiàn)性早熟和身材矮小。

 3.指南還進一步提出了篩查FNAH和PSNAH的建議。

（1）對出現(xiàn)FNAH和PSNAH癥狀的所有患者檢測是否存在TSHR胚系突變；

（2）對于存在TSHR胚系突變的患者，對其家人，即使是無癥狀及甲狀腺功能正常者，亦進行TSHR胚系突變檢測。目的是為了明確起病前診斷，并發(fā)現(xiàn)可能存在的基因突變和臨床表型差異；

（3）因為此病相關基因突變多數(shù)位于TSHR基因10號外顯子，外顯子需首先篩查，為了防止基因突變差異漏診，需同時篩查1~9號外顯子，對家族中甲亢成員進行染色體組成型活性變異檢測可解釋臨床表現(xiàn)的差異；

（4）對患者及無癥狀家庭成員（攜帶者）進行遺傳學咨詢。

 四、FNAH和PSNAH的治療原則

 因為此類疾病少見，目前無隨機對照研究，但是通過診斷明確的病例系列，指南建議可以權衡選擇不同治療方案。對于FNAH和PSNAH而言，甲狀腺次全切除術和非清甲性同位素治療以及藥物治療可導致頻繁復發(fā)，雖然長療程藥物治療可以控制甲亢，但可導致甲狀腺腫。

 在PSNAH患者中，垂體-甲狀腺軸恢復時間無法預測，TSH水平低下可在1歲以內持續(xù)存在。

 FNAH的zui佳治療方案為：

（1）強烈推薦甲狀腺全切術后行同位素治療；

（2）藥物治療只在術前準備時使用，應用β受體阻滯劑如普萘洛爾減輕高代謝癥候群。

 PSNAH的zui佳治療方案：

（1）推薦行甲狀腺全切術以避免長期甲亢導致并發(fā)癥；

（2）顯性新生兒甲亢立即用甲巰咪唑治療（不選用丙硫氧嘧啶，因其可致嚴重肝損害），預后良好，可預防骨齡提前和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩；

（3）盡可能多地切除甲狀腺，并盡早使用同位素治療以防復發(fā)，兒童患者5歲以后可行同位素治療；

（4）TSH水平抑制可長期存在（超過1歲），故測定TSH無法預測垂體鄄甲狀腺軸功能的恢復，甲亢復發(fā)時應充分考慮此現(xiàn)象的存在。

 綜上所述，由TSHR突變導致的FNAH和PSNAH是少見的甲亢類型，若不及時診斷和治療會對患兒生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響，廣大臨床工作者特別是兒科和內分泌科醫(yī)師應予以特別關注，但因確診需要進行基因水平的分析，制約了此類疾病在基層醫(yī)療機構的診斷和處理。

 本指南明確指出，所有缺乏自身免疫證據(jù)的家族性甲狀腺毒癥和持續(xù)性孤立性新生兒甲亢患者均應評估是否患有FNAH或者PSNAH。

 首先，所有疑似患者應檢測TSHR基因是否有突變。若有，家族中其他成員，即使無癥狀且甲狀腺功能正常，也應接受基因突變檢測。

 對于確診病例，尤其是兒童，建議進行清除甲狀腺治療以防復發(fā)及并發(fā)癥的出現(xiàn)。對于具有FNAH或者PSNAH相關特征表現(xiàn)的兒童需要及時診斷便于盡早治療。