?AVT小編此前給大家分享過生物藥貝伐珠單抗，畢竟生物藥的處方離不開海藻糖，海藻糖在其中發揮著不小的作用，就在前天，國jia藥監局藥審中心發布《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則》，本期AVT與您共同解讀《貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則》。

貝伐珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則

?目 錄

?一、概述

?二、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗路徑

?三、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗設計要點

?（一）健康受試者藥代動力學比對研究

?（二）臨床有效性比對研究

?（三）安全性和免疫原性研究

?四、小結

?五、參考文獻

?一、概述

?貝伐珠單抗（bevacizumab）是由 Roche Pharma (Schweiz)Ltd.研發、由中國倉鼠卵巢細胞表達的特異性靶向游離血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重組人源化 IgG1 單克隆抗體，通過阻斷游離 VEGF 與其受體（Flt-1 和 KDR）結合，抑制腫瘤新生血管生成，發揮kang腫瘤作用。貝伐珠單抗最早于 2004 年 2 月獲得美國 FDA批準，聯合以氟尿嘧啶為基礎的化療方案用于初治轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的治療，商品名為AVASTINTM[1]。截至目前，AVASTIN 已獲美國 FDA 批準用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）、mCRC、復發性膠質母細胞瘤、轉移性腎癌、宮頸癌和卵巢癌等腫瘤適應癥[2]。AVASTIN（中國商品名為安維汀）于 2010 年 2 月獲中國食品藥品監督管理局批準進口注冊，適應癥為 mCRC，后增加非鱗 NSCLC 適應癥。截至目前，AVASTIN 在全球超過 100 個國jia和區域獲批了七個腫瘤適應癥，是目前kang腫瘤生物類似藥的研發熱點。AVASTIN 腫瘤適應癥廣fan、且專利已陸續過期（歐洲專利 2019 年，美國專利 2017 年）[3]，目前國內外多個醫藥企業正在研發其生物類似藥，并已有生物類似藥獲得批準[4-5]。

?為更好推動生物類似藥的開發，在原國jia食品藥品監督管理總局已發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》[6]基礎上，結合安維汀特點，撰寫了本技術指導原則，將以審評視角，討論貝伐珠單抗生物類似藥的臨床試驗方案設計及審評考慮，以期規范和促進我國貝伐珠單抗生物類似藥的研發。

?本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）、國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）和其他國內外已發布的相關指導原則。

?二、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗路徑

?生物類似藥研發總體思路是以比對試驗為基礎，證明其與安維汀的相似性。采用逐步遞進的策略，分階段開展藥學、藥理毒理和臨床比對試驗。根據前期比對試驗研究結果設計后續研究。

?根據前期藥學和藥理毒理比對試驗結果，貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研發，藥學和藥理毒理試驗證明試驗藥與安維汀相似，按照生物類似藥的路徑開展藥代動力學比對試驗和臨床安全有效性比對試驗。鑒于安維汀國內外批準的適應癥存在差異，臨床安全有效性比對試驗可能會出現以下四種選擇：

?1.選擇國內批準適應癥，開展與安維汀“頭對頭”比較的等效性研究，當前大多選擇初治的轉移性非鱗 NSCLC，主要研究終點為相對敏感的指標客觀緩解率（objective responserate, ORR）。

?2.選擇國內批準適應癥，但不與安維汀“頭對頭”比較，而與安維汀外的其他可選標準治比較，以無進展生存期（progression free survival, PFS）或總生存期（overall survival,OS）等常見臨床終點為主要終點。

?3.選擇國外批準但國內尚未批準的適應癥開展臨床試驗，如腎癌、卵巢癌等，與目標適應癥當前可選標準治療比較，以 PFS 或 OS 等常見臨床終點為主要終點。

?4.選擇國內外均未批準的適應癥開展臨床試驗，如視網膜黃斑變性。

?針對上述情形，第 1 種方式是當前研發企業最常選擇的路徑，是推薦的貝伐珠單抗生物類似藥的臨床研發策略，按此路徑完成單個適應癥的研究，技術審評通過即可獲得國內安維汀已獲批的其他適應癥外推（具體方案設計要點詳見后述）。按照第 2、3、4 路徑的研發策略，由于未與安維汀“頭對頭”比較，無法證明相似性，不能支持貝伐珠單抗生物類似藥的臨床評價。

?對于國外已上市的安維汀生物類似藥如申請在國內上市可進行橋接性研究，通常為臨床有效性比對的橋接研究。

?三、貝伐珠單抗生物類似藥臨床試驗設計要點

?生 物 類 似 藥 的 臨 床 比 對 研 究 通 常 從 藥 代 動 力 學（pharmacokinetics, PK）和/或藥效學比對試驗研究開始，根據其相似性評價結果再考慮后續開展臨床有效性比對試驗。應以證明試驗藥與原研藥的相似性為目的，進行研究設計，并在保障科學可評估的前提下簡化研究。因安維汀缺乏合適的藥效學終點，因此，當前國內外貝伐珠單抗生物類似藥的臨床試驗多采用一項藥代動力學比對研究和一項臨床安全有效性比對研究。

?臨床試驗用參照藥品應符合《關于生物類似藥臨床試驗用原研參照藥進口有關事宜的公告》（2019 年第 44 號）[7]。

?（一）健康受試者藥代動力學比對研究

?試驗設計：貝伐珠單抗半衰期較長，具有免疫原性，建議采用單次給藥的隨機、雙盲、平行對照的試驗設計評價貝伐珠單抗的 PK 相似性。建議在完成單次給藥 PK 比對研究判定相似后，在開展臨床有效性比對研究期間，考察兩制劑多次給藥的 PK 特征。

?研究人群：健康受試者是評價候選藥與參照藥藥代動力學差異的敏感人群。可選擇男性健康受試者。腫瘤患者由于自身基礎疾病的影響，不利于候選藥與參照藥 PK 差異的比對評價，故不推薦選擇腫瘤患者進行 PK 比對研究。

?劑量及給藥途徑：在 1mg·kg-1－10mg·kg-1 的劑量范圍內，安維汀的藥代動力學呈線性特征[2]，可在此范圍內選擇給藥劑量。如選擇健康受試者，從保護受試者的角度，應在檢測方法允許的zui低定量下限內，盡可能選擇較低的給藥劑量。同時較低的給藥劑量可更敏感比對出候選藥與參照藥的差異。單次給藥 PK 比對研究推薦的給藥劑量為 1mg·kg-1。因方法學的因素，選擇線性范圍內的其他劑量（如：3mg·kg-1 等）也可接受。給藥途徑為靜脈給藥，與安維汀一致。保持盡可能一致的輸注速度或輸注時間，將有利于敏感評價候選藥和參照藥的 PK 差異。

?采樣點設計：PK 采樣點設計以能夠準確反映候選藥和參照藥整體 PK 特征為原則。建議采集到給藥后足夠長時間的樣品，應包括末端消除相。通常 AUC0-t /AUC0-∞比值≥80%是可以接受的，如果 AUC0-t/AUC0-∞ 比值≤80%的受試者比例>20%，則需充分評估試驗結論的可靠性。

?終點指標與界值：建議提供全面的 PK 參數，包括但不限于 AUC0-t、AUC0-∞ 、AUC0-t /AUC0-∞ 比值、Cmax 、tmax 、表 觀分布容積、清除率和消除半衰期等。PK 比對研究主要終點指標的選擇是 PK 相似性評價的關鍵要素。建議 AUC0-∞作為主要終點指標，等效性界值預設為 80%-125%。Cmax 、tmax 、表觀分布容積、清除率和消除半衰期作為次要終點指標進行比較分析，如以率比及置信區間或假設檢驗結果的方式描述比較結果。

?樣本量：樣本量根據設定的等效性界值（80%-125%）、置信區間（90%）、把握度（通常 80%以上）等參數計算，同時應考慮安維汀的 PK 變異，建議研發者根據自身產品情況和研發目標適當擴大樣本量以防后續分析不足。

?（二）臨床有效性比對研究

?試驗設計：臨床有效性比對試驗研究應遵循以安維汀為對照，進行隨機、雙盲、平行對照的等效性設計。

?研究人群：應基于安維汀已獲得臨床試驗數據和獲批適應癥選擇最能反映臨床療效的人群，貝伐珠單抗目前在國內批準的適應癥為“聯合以氟尿嘧啶為基礎的化療用于轉移性結直腸癌患者的治療；聯合以鉑類為基礎的化療用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗 NSCLC 患者的一線治療”[2]。

?貝伐珠單抗在 NSCLC 開展了多項大型的與含鉑化療聯合的隨機對照研究，可獲得參考的療效數據相對較多，包括國內開展的聯合卡鉑與紫杉醇的注冊臨床試驗 YO25404[8]。因此，推薦選擇轉移性或復發性非鱗 NSCLC 患者作為研究人群，這也是目前國內外在研產品均采用的研究人群。在我國初治的非鱗 NSCLC 人群中 EGFR 等驅動基因突變頻率高于高加索人[9]，具有驅動基因突變的患者應先接受相應靶向藥物治療[10]，且 AVASTIN 全球研究人群多為非亞裔，驅動基因突變率低。未來在中國開展的貝伐珠單抗生物類似藥的有效性比對研究須符合肺癌的臨床診療實踐排除驅動基因突變患者。

?結直腸癌適應癥也在中國獲得了批準，但支持在中國注冊的臨床試驗采用的是貝伐珠單抗聯合改良伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸的化療方案，而當前轉移性結直腸的推薦治療方案已經發生改變，為 FOLFOX/ FOLFIRI 聯合西妥昔單抗（推薦用于 Ras 基因野生型病人）或 FOLFOX / FOLFIRI/ CapeOx 聯合貝伐珠單抗。不同聯合方案中貝伐珠單抗給藥劑量也不同，在新方案下可參考的中國人群療效數據有限，對采用 mCRC 人群設計并實施療效比對試驗帶來了挑戰。給藥方案/劑量：劑量選擇可在參照藥給藥劑量范圍內選擇一個劑量進行。原研產品在不同適應癥不同的聯合方案中推薦劑量不同。國內批準的給藥劑量在 mCRC 適應癥為 5mg·kg-1，每 2 周一次，在 NSCLC 適應癥為 15 mg·kg-1，每 3周一次。如選擇 NSCLC 為研究人群，須選擇 15 mg·kg-1，每3周一次，與安維汀國內獲批的劑量一致。

?研究終點：當前普遍接受以 ORR 為主要終點，國內外在研的貝伐珠單抗生物類似藥，在晚期 NSCLC 進行Ⅲ期比對的臨床試驗均采用 ORR 為主要研究終點。研究文獻顯示，當單獨給予含鉑化療時，接受 4 個周期的化療和持續化療直至進展相比 ORR 相似，更多周期的含鉑化療不能提高 ORR[11-12]。在一項日本開展的化療與貝伐珠單抗聯合給藥的臨床試驗中，出現緩解的中位時間為 6 周。

?國內晚期 NSCLC 專家共識提出，一線化療建議在 4 個周期后未出現緩解且仍處于穩定的患者換藥治療。因此，有申請人提出使用第 12 周確認的 ORR 作為主要療效終點。考慮部分受試者第 12 周療效數據的成熟度可能不足，且與第 12 周ORR 比較，第 18 周 ORR 不會潛在地降低，并可能提高 ORR比對的敏感性，因此建議采用第 18 周作為 ORR 的主要分析時間點，并收集第 12 周 、第 24 周或更長的 ORR，以進行更多比對，支持等效性。建議同時收集緩解持續時間（duration of response, DOR）和 PFS 等次要終點指標作為支持。

?界值選擇與樣本量計算：目前國際上學術界計算設定界值時對使用候選藥組與參照藥組研究終點的差值（Risk Difference, RD）或者比值（Risk Ratio, RR）仍存在爭議。一般情況下，RR 與 RD 在大部分情況下是相當的，當前推薦利用 RR 計算設定等效性界值。目前可獲得的公開發表的貝伐珠單抗聯合化療與化療單用作為 NSCLC 一線治療比較的 II/III 隨機對照研究包括 5項國外研究[13-18]和一項中國的注冊臨床試驗[9]。界值可基于符合篩選指標的研究的薈萃分析得到的治療效應置信區間

?下限估算得到。FDA 在 2016 年發表的一篇文獻提出[12]，如果基于 4 項貝伐珠單抗國外的隨機對照研究進行薈萃分析，得到等效性界值在[0.7368,1.3572]，按 80%的把握度，估算zui低樣本量為 608 例。在中國，可以考慮納入貝伐珠單抗在中國的轉移性或復發性非鱗 NSCLC 患者中的注冊臨床試驗YO25404 數據，基于此計算得到合理的界值，考慮 YO25404研究的樣本量小，且設計實施時未排除 EGFR 等驅動基因突變，尚未知突變型和野生型患者接受化療的 ORR 差異，請權衡將 YO25404 研究納入薈萃分析計算等效性界值的偏倚。在針對貝伐珠單抗生物類似藥臨床評價技術要求會議討論中，建議界值按 RR 設定為（0.75，1/0.75）。采用實際 RR 的 90%以上置信區間進行等效性判斷是可以接受的，把握度通常不低于 80%，基于上述參數合理估算樣本量。如按全球開發策略，則需要考慮滿足不同監管部門的要求。

?（三）安全性和免疫原性研究

?免疫原性研究是貝伐珠單抗生物類似藥的重要研究項目，應貫穿在整個研發過程。 安維汀的免疫原性較低，目前可獲得的安維汀免疫原性的數據顯示：在結腸癌輔助治療臨床試驗中，采用化學發光檢測法在 2233 例可評價患者中，測得 14 例患者（0.63%）治療引起的抗貝伐珠單抗抗體試驗結果陽性。在這 14 例患者中，3 例患者采用酶聯免疫吸附測定法檢測到抗貝伐珠單抗中和抗體陽性[2]。這些抗貝伐珠單抗抗體的臨床意義尚未可知。免疫原性試驗結果與檢測方法的敏感性、特異性和 ADA 檢測的藥物耐受性界值高度相關，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的疾病等。由于上述原因，比較抗貝伐珠單抗抗體的發生率和抗其他藥物抗體的發生率可能有誤導性。基于上述有限的內容和文獻資料，結合抗藥抗體遲發出現的經驗，建議免疫原性的比對研究至少獲得至 45 周以上。

?可在有效性比對試驗中開展免疫原性比對研究。在尚不明確試驗藥的免疫原性，在完成預設的有效性終點觀察后，可設計交叉用藥，以收集更大樣本人群使用候選藥物的免疫原性。

?安全性比對試驗研究同樣在藥代和/或有效性比對試驗研究中進行，對不良反應發生的類別、嚴重性和發生率等進行觀察比較，尤其是安維汀的重要不良反應。建議提供足夠長觀察周期的安全性信息，以充分暴露試驗藥的潛在風險。

?結合免疫原性比對考慮，建議在完成主要療效終點觀察后至少收集單藥維持治療一年的安全性數據，生存隨訪 2 年數據。

?四、小結

?貝伐珠單抗生物類似藥臨床相似性研究需考慮安維汀產品特性，遵循生物類似藥臨床相似性評價的一般規律，有針對性的進行設計和研究。生物類似藥臨床試驗的設計與評價原則，均應以能證實候選藥物與原研產品相似性為目標，在有合理科學依據的前提下簡化。鼓勵研發企業與管理部門的溝通，共同探索更科學gao效的研究設計。

?五、參考文獻

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