?作為一名醫(yī)藥人，本期AVT小編與您共同解析脂質體藥物的那些事兒，關于脂質體藥物，你了解多少？

?說到脂質體藥物，不得不說，作為一家專營磷脂類藥用輔料的高端制劑服務公司，艾偉拓從2007年至今，堅持以藥用輔料為主要業(yè)務方向；專注與脂質體，脂肪乳為代表的注射劑領域；"高校+研究所+藥企"拓展模式，已覆蓋中國所有相關企業(yè)。那么，讓我們開始本期的話題！? ?

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關于脂質體藥物

?脂質體（Liposome）是一種藥物傳輸的劑型，呈類球狀、以磷脂為壁材的一種人工合成膜，在水中自聚集形成的具有雙分子層結構的超微球狀粒子，它與人體細胞的質膜結構非常接近，與人體的生理相容性好，因此，脂質體作為載藥體系，其具有人體排斥反應小、靶向運輸藥物、藥物長效緩釋、改善穩(wěn)定性及降低副作用等諸多優(yōu)勢。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 圖1.脂質體結構

?如圖 1 所示，脂質體膜結構主要由磷脂和膽固醇組成。磷脂作為脂質體膜結構的基礎，具有兩親性，親水性頭部聚集朝向一側，疏水尾部朝向另一側，形成較為穩(wěn)定的具有雙分子層的封閉囊泡結構。膽固醇在脂質體結構中起著穩(wěn)定性作用。

圖2.脂質體載藥過程

?如圖 2 所示，當脂質體結構用于載藥時，脂溶性藥物一般由磷脂雙分子層承載，水溶性藥物一般則被包封于脂質體囊泡內。

?脂質體由于其獨特的磷脂雙分子層結構使其在安全性和有效性方面明顯優(yōu)于其它藥物制劑，近年來成為了發(fā)展最為迅速的藥物制劑之一，也是制藥企業(yè)、高校、脂質體生產設備及耗材供應商關注的重點應用行業(yè)。脂質體主要用于小分子化學藥物及 mRNA 等核酸類藥物的研制，尤其是今年新冠疫情爆發(fā)以來，開發(fā)新冠脂質體藥物也為制藥企業(yè)的研發(fā)提供了新的思路。

?截至目前，脂質體主要應用在抗癌藥物、主動靶向制劑、基因治療、疫苗等醫(yī)藥領域。據統(tǒng)計，國內上市脂質體品種如表 1 所示：

?表 1. 國內上市脂質體品種

關于脂質體擠出工藝

?2018 版《FDA 脂質體技術指南》明確指出，脂質體的平均粒徑和粒度分布是脂質體藥品的關鍵質量屬性和質量標準。

?脂質體擠出技術

?目前可以用以控制粒徑的方式主要有超聲波、剪切、均質、擠出四種，其中，脂質體擠出技術可以有效地對脂質體分布進行控制且可保證放大至生產規(guī)模時的工藝可行性和重現性，因此被越來越多的研究者采用。

圖3.脂質體擠出過程示意圖（黃色為脂質體，灰色為濾膜）

?脂質體擠出技術充分利用了脂質體膜材的結構和性能特點，在略高于磷脂相變溫度的條件下，通過一定的壓力驅動，使脂質體粒子通過真實孔徑的徑跡蝕刻聚碳酸酯（PC）膜，通過 PC 膜的剪切力來減小脂質體粒徑，控制其分布。由于 PC 膜的孔徑固定，可有效確保脂質體粒子在通過 PC 膜后其粒子大小集中在 PC 膜孔徑±10% 的范圍內。

?然而最終得到的脂質體粒子粒徑大小往往取決于三個重要因素：擠出溫度、擠出壓力、擠出濾膜的選擇。

?? 其中擠出儀的zui高操作溫度一般不超過 80℃；

?? 而擠出壓力則主要因采用的擠出器的不同而異，通常擠出壓力為 30～200bar。

?脂質體擠出濾膜的選擇

?作為脂質體擠出工藝的重要組成部分，如何選擇合適的濾膜也成為脂質體研究中的一個關鍵問題。膜的孔徑精確度直接影響到擠出后脂質體的粒徑分布，且在擠出過程中，膜需要承受比較大的壓力這些要求都決定了濾膜必須具有高質量及精zhun孔徑。

?Whatman徑跡蝕刻聚碳酸酯膜（又稱核孔膜）是一類精確孔徑的濾膜，被很多大型藥廠及科研機構采用，配套脂質體擠出儀，用于脂質體的小量研發(fā)及大量生產。

圖 4. Whatman 聚碳酸酯膜示意圖

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?表 2. Whatman 聚碳酸酯膜技術參數

常用脂質體擠出器及濾膜的方案推薦

?1. 脂質體擠出器及濾膜直徑大小選擇

?2. 濾膜孔徑選擇應用舉例

?脂質體擠出過程中通常采用單層或多層 PC 膜（孔徑從大到小）+PE 聚酯襯膜+粉末燒結板疊加的形式。常用 PC 膜孔徑為 50/80/100/200nm。

?以擠出原始粒徑為 400nm，最終要求粒徑為 80nm 為例，可采用的 PC 膜疊加組合為：

?400nm+100nm+80nm

?200nm+100nm+50nm

?200nm+80nm

?200nm+50nm

?100nm+80nm

?100nm+50nm 等。

3. 選擇常規(guī)濾膜貨號推薦

Whatman PE 聚酯纖維襯膜

本文分享自：《“脂質體藥物”那些事兒》作者：Cytiva思拓凡