注射制劑變更滅菌工藝的研究思路

注射制劑變更滅菌工藝條件為III類變更，為注射劑最常見的工藝變更。首先關(guān)注立題合理性（尤其是某些早期上市，安全性擔憂較大，臨床治療性、用藥順應(yīng)性及劑型規(guī)格設(shè)計等方面不符合國食藥監(jiān)注[2008]7號文要求的品種）。在立題可行的前提下結(jié)合API性質(zhì)、輔料及溶劑的性質(zhì)、滅菌工藝特點、包材特性等進行詳細的研究和驗證工作。

一、原輔料及處方分析。首先考慮是否需調(diào)整處方。即使處方不變，仍需分析處方與滅菌工藝變更的關(guān)聯(lián)。

1.API的性質(zhì)：重點關(guān)注與滅菌工藝變更相關(guān)的理化性質(zhì)，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。充分考慮API在溶液和固體狀態(tài)下穩(wěn)定性的差別。某些需過量投料的情況（如復(fù)方氨基酸）需驗證過量投料的必要性及過量程度。

2.輔料的性質(zhì)：考慮提高的滅菌條件對輔料或溶劑的影響。例：抗氧劑在提高的滅菌條件下是否穩(wěn)定、是否需增加抗氧劑含量、新滅菌條件下輔料之間是否會發(fā)生相互作用、注射用油是否可耐受提高的滅菌條件、質(zhì)控要求是否滿足當前的技術(shù)要求等。

3.處方的合理性。重點關(guān)注輔料種類和用量的合理性。不穩(wěn)定藥物一般可在處方中使用抗氧劑、金屬絡(luò)合劑等輔料并在生產(chǎn)中采用通氮氣等工藝。若使用增溶劑、助溶劑、抗氧劑、金屬絡(luò)合劑等輔料，應(yīng)篩選種類和用量，用量應(yīng)在安全用量范圍內(nèi)并滿足注射級別要求。在制劑質(zhì)量標準中控制抗氧劑等輔料的用量。

二、滅菌工藝的優(yōu)選。原則：既殺滅微生物又避免藥物降解。溫度高滅菌時間長不利于藥物的穩(wěn)定。

1.考察指標：與品種關(guān)鍵性質(zhì)相關(guān)的指標如溶液顏色和澄清度、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜、各單個雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量）、pH值、含量等；若采用抗氧劑和/或注射用油等輔料或溶劑，應(yīng)增加可反映輔料或溶劑質(zhì)量變化的指標。

2.滅菌工藝條件的對比研究：對幾種可供選擇的滅菌條件進行優(yōu)選。建議結(jié)合已上市產(chǎn)品的處方工藝及貯藏條件進行研究。關(guān)注在研品種和已上市產(chǎn)品在抗氧劑/其他輔料或采取保護措施方面的差異。

3.工藝研究與驗證：關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)的確定依據(jù)及合理性。關(guān)注變更前后生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變。僅變更滅菌工藝時驗證滅菌工藝。若改變抗氧劑用量并增加了通氮等工藝，應(yīng)研究和驗證這些關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)。參考SFDA《關(guān)于發(fā)布化學藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑基本技術(shù)要求的通知》進行無菌驗證。⑴采用殘存概率滅菌法的產(chǎn)品進行微生物污染水平測定、熱分布和熱穿透試驗、微生物挑戰(zhàn)試驗等，監(jiān)測和控制滅菌前藥液中污染菌負荷情況；⑵采用過度殺滅滅菌法的產(chǎn)品進行熱分布和熱穿透等試驗。熱分布和熱穿透試驗報告一般需包括：①探頭分布情況；②空載和滿載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動數(shù)據(jù)，冷點的位置和溫度；③熱穿透試驗的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。常規(guī)情況下熱分布試驗可采用滅菌柜設(shè)備性能驗證資料，小水針可不進行熱穿透試驗。

4.包材容器：是否影響藥物與包材的相容性（即使藥包材未發(fā)生變更）。例：偏堿性的藥物采用低硼硅玻璃安瓿包裝時可能產(chǎn)生脫片等現(xiàn)象，滅菌條件的變更可能促進其發(fā)生；塑料包裝能否耐受提高的滅菌條件。

5.質(zhì)量研究和質(zhì)量標準：關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量的對比分析。

⑴參比制劑：首選原研制劑；某些制劑上市較早而無法獲得原研產(chǎn)品時，參考化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)指導(dǎo)原則并結(jié)合變更前樣品進行質(zhì)量對比研究。

⑵質(zhì)量標準：比較注冊標準、ChP、國外主流藥典，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則分析現(xiàn)行質(zhì)量標準是否合理。早期執(zhí)行的質(zhì)量標準應(yīng)隨當前技術(shù)要求的提高而提高。

⑶考察指標：一般應(yīng)考察溶液顏色與澄清度、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜、各單個雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量）、pH值、含量等重點項目。

⑷質(zhì)量對比研究：重點關(guān)注雜質(zhì)的對比研究。在滅菌工藝變更后驗證方法的適用性（變更工藝可能引入新的雜質(zhì)），對雜質(zhì)譜、各單個雜質(zhì)含量、總雜質(zhì)含量等與參比制劑進行對比分析。

6.穩(wěn)定性考察：與變更前進行比較。關(guān)注試驗方案設(shè)計的合理性，對有關(guān)物質(zhì)、含量等關(guān)鍵項目列出具體檢測數(shù)據(jù)。研究和分析新增的大于鑒定限的雜質(zhì)。分析特殊的檢測數(shù)據(jù)變化情況。